Ugi反应（乌吉反应），是指一分子醛或酮、一分子胺、一分子异腈以及一分子羧酸缩合生成α-酰氨基酰胺的多组分反应。反应由德国化学家 Ivar Karl Ugi 于1959 年首先报道。
加速合成化学并将其微型化是制药、农用化学和材料研究与开发的一个新兴领域。在此，我们介绍了在Ugi-3-成分反应中使用手性谷氨醇、氧代成分（酮）和异腈结构单元合成亚氨吡咯-2-酸衍生物。我们使用I-DOT（一种基于正压的纳升级非接触式分液技术）以全自动化方式制备了1000多种不同的衍生物。该反应产率良好，并且耐受多种功能团。我们开辟了一条快速从有效的纳米分子规模探索到毫米分子规模的合成管线，以发现一种有用的、范围广泛的新反应。
由于对蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的兴趣，我们的目标是使用多组分反应（MCR）产生以戊二酰亚胺药效团为中心的文库以适配E3连接酶CRBN。为此，我们参考了在Ugi反应（U-5C-4CR）中使用谷氨酰胺（Gln）的报道，生成了了高度取代的戊二酰亚胺衍生物（图1A）。重复反应形成了迄今为止前所未有的亚氨基吡咯烷-2-羧酸衍生物，并通过X射线结构分析所证明的（图1A，C）。
亚氨吡咯烷基部分具有许多生物相关化合物的关键药理学和结构特征（图1 B）。例如，（-）-亚麻酸具有抗缺血特性，四氢睾酮是一种抗渗透保护剂，可以帮助生物体在极端渗透应激中生存，而5-胺-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酸酯（ADPC）是一种人工工程的抗渗透保护剂。ADPC的传统合成方法从市售焦谷氨酸或谷氨酸开始，其目标合成时间长、反应条件恶劣、原料和试剂难以获得且昂贵以及取代基的多样性有限。因此，对亚氨吡咯烷基的新型合成路线的需求很高。我们认为，我们新发现的亚氨吡唑支架的Ugi途径显示出独特的优势，因此值得进一步开发。
最初，我们应用了各种反应条件，以找到最合适的方案来获得目标分子。为此，我们在Ugi反应中使用l-谷氨醇、酮A12和苯甲基异黄酮B23以产生I-D18。对溶剂、浓度和时间的广泛调查揭示了乙醇/水1：1的“绿色”溶剂混合物在室温下反应16小时、反应物浓度为0.5m（方案1）的优化反应条件。在温和的室温条件下以83%的分离产率形成所需的产物I-D18。
缺乏结构复杂性和广泛的功能团相容性是许多合成方法中的问题，也被称为“化学反应的暗空间”。因此，一个能够实现系统反应评估和数据捕获以调查化学反应的暗空间并帮助定义化学反应的实际限制的平台非常有用。我们使用自动纳米合成对44种氧代成分和44种不同的异腈的多样化组测试了一次环化方案的通用性合成（图2），不考虑立体化学，理论上有1936种组合。构建单元复杂性范围从简单的脂肪族（A1、A5）到多环（B10）、3至6元环（A13、A3、A42、B24），从芳香族到杂环，包括消炎（A41、B26）、四氢吡兰（A9）、四氢化合物（B14）、巧（A30）、莫林（B5、B22）、嗪（A17）、（A24）。测试多个功能团的反应相容性，包括羟基（A2）、醚（B42）、硫醚（A7）、胺（B5、B22）、酯（B1、B31、B37）、氨酯（B9、B11）、乙醇（B12）、丁醇（A14、B43）、烯（A15、A19、A29）、叠氮化合物（B32）和卤化合物（A34、A36、A37、A44、B15）。
该合成使用基于即使液滴技术（I-DOT）的纳米级分液仪器进行（图2A）。在底部有孔的源板上方施加压力脉冲，形成高度精确的纳升液滴，释放到目标板中。我们使用384孔聚丙烯目标板进行合成。每个目标板中加入总计660 nL试剂，最终浓度为0.125 M。使用内部开发的算法填充三个384孔板，该算法允许结构单元分散体的随机组合，从而消除任何合成偏。分配程序的总耗时为每个384孔板15分钟。
接下来，使用直接MS对平板进行分析（图3）。反应16小时后，将反应混合物直接注入到MS中。使用内部开发的软件根据三个不同的类别自动分类反应成功。显示M + H、M +钠、M + K的主要MS峰、显示相应峰但不是最高峰或根本不显示化合物峰的反应分别归类为绿色、黄色和蓝色（图3）。
从384孔板中随机选择12种化合物，以摩尔浓度进行再合成，以确定产率，以进行彻底的分析鉴定和进一步研究反应的立体化学（图3）。
我们使用自动I.DO在1000多个示例中对新反应进行“现实世界”评估。纳米级合成的好处是快速自动化评估反应，同时节省大量化学品和潜在对环境有害的溶剂，从而大大减少化学品的生态足迹。自动化还减少了错误，提高了速度和安全性，带来了更好的可重复性以及更高效、更便宜的工作流程。最后，机器学习软件可以利用生成的大数据。总之，我们的小型化，自动化和加速平台的结果建立了一个有用的新反应，对药物样化合物的合成有显著帮助。
